公元前221年，即他即位的次年，安条克三世入侵了托勒密统治下的科尔-叙利亚（Coele-Syria）。

然而，他被该地区的托勒密总督提奥多图斯（Theodotus）击退，不得不转而东进，以应对他的米底（Media）总督莫隆（Molon）发起的叛乱。

公元前219年春，安条克三世再次发起进攻，攻占了关键的港口城市塞琉西亚·皮埃里亚（Seleucia Pieria）——这座城市被誉为“塞琉古王朝的摇篮”，自公元前246年起一直在托勒密控制之下。

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此后不久，由于在托勒密宫廷中失去支持，提奥多图斯转而投向塞琉古一方，将科尔-叙利亚以及大部分托勒密舰队带给了安条克三世。

安条克三世接收了泰尔（Tyre）和托勒迈斯·阿克（Ptolemais Ake）的投降，但在围攻西顿（Sidon）和多拉（Dora）的过程中陷入了漫长的僵局。

此时，亚历山大港（Alexandria）爆发了一场叛乱，由斯巴达的克利奥米尼三世（Cleomenes III）领导。

普鲁比乌斯（Polybius）将这场叛乱描绘为对托勒密四世·菲洛帕托（Ptolemy IV Philopator）政权的严重威胁。

托勒密三世·尤尔盖特斯曾承诺让克利奥米尼三世重返斯巴达王位，克利奥米尼三世当时正率领3000名雇佣兵居住在亚历山大港，但托勒密三世的去世使这些计划流产。

最初，托勒密四世和索西比乌斯（Sosibius）对克利奥米尼三世优待有加，视其为制衡托勒密四世之弟马加斯（Magas）的工具。

然而，马加斯去世后，托勒密四世对克利奥米尼三世的兴趣逐渐消退，索西比乌斯也将其软禁于家中。

公元前219年，当托勒密四世在卡诺普斯（Canopus）时，克利奥米尼三世趁机逃脱，试图发动武装起义反对索西比乌斯。

他和追随者袭击了亚历山大港的主堡，试图解救被囚禁的士兵，但进攻失败，亚历山大港的市民也未响应他们的号召起义。

最终，克利奥米尼三世和他的追随者选择自尽。