罗马在近十年后试图吞并比提尼亚（Bithynia），这是由最后一位国王遗赠给罗马的，米特里达梯随即发起了更大规模的进攻，导致了第三次米特里达梯战争（Third Mithridatic War），该战争持续至公元前73年到公元前63年。

卢库鲁斯（Lucullus）被派遣对抗米特里达梯六世，罗马人在公元前72年的卡比拉战役（Battle of Cabira）中击溃了本都的军队，迫使米特里达梯六世流亡到提格兰的亚美尼亚。

当卢库鲁斯忙于与亚美尼亚的战斗时，米特里达梯六世卷土重来，在公元前67年以压倒性的力量在泽拉战役（Battle of Zela）中击溃了瓦莱里乌斯·特里阿里乌斯（Valerius Triarius）指挥的四支罗马军团，杀死了7,000名罗马士兵。

公元前66年，他又在利库斯河战役（Battle of the Lycus）中被庞培（Pompey）的军团击败。

在这场失败之后，米特里达梯六世带着一小支军队逃往科尔基斯（Colchis），然后越过高加索山脉（Caucasus Mountains）前往克里米亚（Crimea），并策划再次招募军队对抗罗马。

他的长子马卡雷斯（Machares），是奇梅里亚·波斯波鲁斯（Cimmerian Bosporus）的副王，不愿意帮助他。

米特里达梯六世于是杀了马卡雷斯（弑子），夺取了波斯波罗斯王国（Bosporan Kingdom）的王位。

然后，他下令征兵并准备战争。

公元前63年，米特里达梯的另一位儿子本都的法尔纳克斯二世（Pharnaces II of Pontus）发动了对父亲的叛乱，并联合罗马流亡者，深入米特里达梯六世的本都军队。

米特里达梯六世退至潘提卡帕埃姆（Panticapaeum）的城堡中，最终选择自杀。

庞培将米特里达梯六世葬于其祖先在阿马西亚（Amasia）的岩石墓中。

法尔纳克斯二世继位。