他带领军队撤营，留下基兹库斯（Cyzicus）的安德罗斯西尼（Androsthenes）负责带回索法伽斯努斯国王同意赠送给他的财宝。”

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公元前205年/公元前204年，安条克三世从底格里斯河畔的塞琉西亚（Seleucia on the Tigris）发起了一次短暂的远征，进攻阿拉伯海岸的杰尔哈（Gerrhaeans）。

安条克似乎在东方恢复了塞琉古帝国，这使他获得了“大帝”（Antiochos Megas）的称号。

公元前205/204年，幼年的托勒密五世（Ptolemy V Epiphanes）继承了埃及王位，据说安条克与马其顿国王菲利普五世（Philip V of Macedon）秘密达成了一项协议，计划瓜分托勒密的领土。

根据这项协议，马其顿将获得爱琴海及基伦（Cyrene）周围的托勒密领土，而安条克则将吞并塞浦路斯（Cyprus）和埃及（Egypt）。

安条克再次攻击托勒密省份科勒·叙利亚（Coele Syria）和腓尼基（Phoenicia），到公元前199年，他似乎已经掌握了该地区，直到埃托利亚（Aetolian）领袖斯科帕斯（Scopas）为托勒密收复了该地。

但这次收复很短暂，因为在公元前198年，安条克三世在约旦河源附近的巴尼乌姆战役（Battle of Panium）中击败了斯科帕斯，这场战役标志着托勒密在犹太（Judea）的统治结束。

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安条克随后前往小亚细亚（Asia Minor），以确保属于托勒密海外残余领土和独立希腊城邦的沿海城镇属于自己。

这项事业使他与罗马共和国（Roman Republic）产生了对立，因为士麦那（Smyrna）和兰帕萨克斯（Lampsacus）向罗马发出了请求，而当时的罗马正充当希腊自由的扞卫者。

公元前196年，安条克三世在色雷斯（Thrace）建立了据点，紧张局势进一步升级。

罗马人撤出希腊给了安条克三世机会，此时正在逃亡的汉尼拔（Hannibal）就在他的宫廷，献策给他继续进攻。

公元前192年，安条克三世以一支1万人组成的军队入侵希腊，并被选为埃托利亚联盟（Aetolian League）的最高指挥官。

然而在公元前191年，罗马人在马尼乌斯·阿基利乌斯·格拉布里奥（Manius Acilius Glabrio）的指挥下在温泉关战役（Battle of Thermopylae）击败了他，迫使他撤回小亚细亚。

罗马人乘胜追击，入侵安纳托利亚（Anatolia），公元前190年，西庇阿·亚细亚库斯（Scipio Asiaticus）在马吉西亚（Magnesia ad Sipylum）获得决定性胜利。

汉尼拔在赛德（Side）海域的战败使小亚细亚落入罗马之手。

根据公元前188年签订的阿帕美亚条约（Treaty of Apamea），安条克三世放弃了所有位于土耳其山脉（Taurus Mountains）以北和以西的地区。

其中大部分领土被罗马共和国分给了其盟友罗德岛（Rhodes）或佩加蒙统治者尤门尼斯二世（Eumenes II），而许多希腊城邦则保持了自由。

由于这次打击，安条克三世收复的帝国边远省份重新宣告独立。

公元前 187 年，安条克三世在卢里斯坦发起了新的东征，却在掠夺埃利迈斯（Elymais ）的贝尔（Bel）神庙时被杀。

他的继位者是塞琉古四世·菲洛帕托（Seleucus IV Philopator）。