同时，亚该乌斯自己也在小亚细亚发动了叛乱，自称为王。

然而，由于军队对他的反叛行为不满而酝酿叛变，亚该乌斯放弃了政变的企图，然后撤退。

安条克三世对亚该乌斯发出新的威胁，但暂时将他搁置一旁，并重新对托勒密王朝控制的叙利亚发动了进攻。

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公元前219年和公元前218年的战争使塞琉古军队逼近托勒密王国（Ptolemaic Kingdom）的边界，但在公元前217年，托勒密四世（Ptolemy IV）在拉菲亚战役（Battle of Raphia）中击败了安条克三世。

此次失败使安条克的所有胜利化为泡影，迫使他撤退到黎巴嫩以北。

公元前216年，他的军队向西安纳托利亚（Anatolia）进军，以镇压由安条克三世的堂兄亚该乌斯（Achaeus）领导的地方叛乱。

直到公元前214年，安条克三世才将亚该乌斯驱逐到萨尔迪斯（Sardis）。

安条克三世抓住了亚该乌斯，并将其处决。

亚该乌斯的遗孀劳迪丝（Laodice）坚守城堡，直到公元前213年才投降。

通过这些行动，安条克收复了小亚细亚的中心地区，接着他转向收复北方和东部的边缘省份。

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公元前212年，他围攻拒绝缴纳贡金的亚美尼亚（Armenia）国王泽尔克斯（Xerxes），迫使其投降。

公元前209年，安条克三世入侵帕提亚，占领了首都海卡通皮罗斯（Hecatompylos），并向海尔坎尼亚（Hyrcania）推进，在拉布斯山（Mount Labus）赢得了胜利。

帕提亚国王阿尔萨斯二世（Arsaces II）请求和谈。

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公元前209年，安条克三世在巴克特里亚（Bactria），新国王尤提德穆斯一世（Euthydemus I）已经取代了最初的叛乱者。

安条克三世再次获得成功。

在阿里乌斯战役（Battle of the Arius）中，尤提德穆斯被安条克击败，但在围攻巴克特拉（Bactra）时，他抵抗了塞琉古王，最终获得了一个体面的和平协议。

根据协议，安条克三世承诺将女儿劳迪丝（Laodice）嫁给尤提德穆斯的儿子德米特里乌斯（Demetrius），并允许尤提德穆斯继续保持他的王室头衔。

接下来，安条克三世效仿亚历山大，穿越喀布尔谷（Kabul valley），到达印度国王索法伽斯努斯（Sophagasenus）的领地，并通过西斯坦（Seistan）和克尔曼（Kerman）返回西方（公元前206/5年）。

根据波利比乌斯（Polybius）的记载：

“他越过高加索山脉，降临印度，与印度国王索法伽斯努斯重建友谊，并获得了更多的象，使象的总数增加到一百五十头，并在当地再次为他的军队提供粮草。