安条克二世·提奥的继任者是塞琉古二世·卡利尼库斯（Seleucus II Callinicus）。

塞琉古二世·卡利尼库斯，公元前265年7月/8月出生，公元前225年12月去世，比秦始皇大6岁，活了40岁。

他是塞琉古帝国的第四任统治者。

他统治时，塞琉古帝国处于动荡和分裂的时期。

因为他在多条战线上面对众多敌人，在军事上没有取得什么成功。

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在公元前246年7月，塞琉古二世·卡利尼库斯在其父亲安条克二世去世后，由其母亲劳迪基（Laodice）在以弗所（Ephesos）宣告为王。

与此同时，他父亲的第二任妻子贝伦尼克（Berenice）在安条克宣布她的儿子安条克为王。

异母兄弟争夺王位。

贝伦尼克起初果断行动，占领了大部分叙利亚和基利基亚（Cilicia）。

然而，在她的兄弟埃及国王托勒密三世（Ptolemy III）能够登陆并支持她儿子的权利之前，她就被塞琉古二世和劳迪基的支持者谋杀了。

这场王朝争斗引发了第三次叙利亚战争（Third Syrian War）。

托勒密三世入侵了塞琉古帝国，在塞琉西亚·皮埃里亚（Seleucia Pieria）登陆，接受了叙利亚和基利基亚的投降，并胜利地行军至底格里斯河（Tigris）或更远的地方。

托勒密在公元前246年至245年的冬季留在叙利亚，而塞琉古则派遣海上远征重新夺回该地区，但却遭遇了风暴，导致远征失败。

这并不是他第一次因厄运而遭受败绩。

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塞琉古二世·卡利尼库斯成功地在小亚细亚的内部维持了自己的地位，并采取措施巩固那里的权力。

他的一位姐妹嫁给了本都的米特里达梯二世（Mithridates II），另一位则嫁给了卡帕多西亚的阿里亚拉特斯三世（Ariarathes III），而他自己则与他的姑姑劳迪基二世（Laodice II）结婚。

他们生育的孩子有，塞琉古三世（Seleucus III）、塞琉古三世·塞劳努斯(Seleucus III Ceraunus)和安条克三世大帝（Antiochus III the Great）。

随后，塞琉古任命他的兄弟安条克斯·希拉克斯（Antiochus Hierax）为小亚细亚的副王，并向托勒密王朝进军。

托勒密三世在公元前245年返回埃及，传闻他带走了4万塔兰特的黄金和几个世纪前被波斯人掠夺的埃及神像。

塞琉古首先进入巴比伦和美索不达米亚，赢得了帝国东部地区的忠诚，然后向叙利亚进军，到公元前244年重新夺回了安条克。

接着，他又收复了该地区的其他主要城市。

到公元前242年，北叙利亚的内部地区已经恢复，塞琉古甚至能够对托勒密控制的叙利亚地区进行袭击，尤其是在大马士革附近。