德米特里三世的离去在大马士革留下了权力真空，安条克十二世填补了这个空缺。

在德米特里三世统治期间铸造的硬币标注了塞琉古纪元225年，也就是公元前88/87年，而安条克十二世统治期间最早铸造的硬币标注了塞琉古纪元226年，即公元前87/86年。

这说明安条克十二世是立刻开始统治的。

希腊化时期的君主使用“尊号”来区分与名字相似的君主，安条克十二世的四个尊号中有三个——“显赫的”（Epiphanes）、“爱父的”（Philopator）和“高贵的胜利者”（Callinicus）——强调了他祖父德米特里二世的血统。

这可以用来区别于德米特里二世的兄弟安条克七世的后裔，尊号“高贵的胜利者”（Callinicus）是对德米特里二世尊号“胜利者”（Nikator）的呼应。

他还使用了“狄奥尼索斯”（Dionysus）这个尊号，以将自己与希腊酒神联系在一起，彰显自己作为东方征服者的形象。

在钱币上，安条克十二世和其他的兄弟一样，被描绘成有着夸张鹰钩鼻的形象，类似其父亲的相貌，以此强化自己继位的合法性。

历史学家阿尔弗雷德·贝林格（Alfred Bellinger）认为，安条克十二世可能得到了托勒密埃及的支持才获得王位。

这一观点反映在他的政策中，这些政策主要集中于南部的纳巴泰（Nabataea）和犹太（Judaea），而不是在叙利亚境内扩张。

他的统治区域仅限于叙利亚以内，以大马士革为中心，这里既是他的首都也是主要的铸币地。

安条克十二世还统治了加达拉（Gadara）城，由一名名叫菲洛塔斯（Philotas）的官员管理。

公元前100年，加达拉曾被哈斯蒙尼王朝的犹太国王亚历山大·詹纳乌斯（Alexander Jannaeus）占领，他部分摧毁了该城的城墙，但在公元前93年被塞琉古王朝重新夺回。

加达拉对叙利亚来说具有重要的战略意义，因为它是南部军事行动的主要枢纽。

控制加达拉对抗犹太人（Judaeans）的战争至关重要，这促使安条克在公元前85/84年重建了该城的防御设施。

历史学家阿里耶·卡舍尔（Aryeh Kasher）提出，安条克十二世可能挖掘了第一世纪历史学家约瑟夫（Josephus）所称的“安条克壕沟”（或“安条克谷地”），以保护大马士革免受纳巴泰人进攻。