最初，托勒密十三世假装接受了庞培的请求，但在公元前48年9月29日，他指使阿基拉斯 (Achillas) 和卢修斯·塞普提米乌斯 (Lucius Septimius) 谋杀了庞培，希望在恺撒到达时能够博得他的青睐。

当恺撒到达埃及时，庞培的头颅被呈上。

据说，恺撒没有感到高兴，反而表现出厌恶，并命令寻找庞培的遗体，给予他一个正规的罗马葬礼。

克利奥帕特拉七世成功赢得了恺撒的青睐，并成为他的情妇。

恺撒安排处决了波西努斯，并将克利奥帕特拉七世重新立为埃及女王，尽管她从未正式放弃与托勒密十三世的婚姻。

尽管如此，托勒密十三世仍然决心废除克利奥帕特拉七世，他与阿尔西诺伊四世结盟，共同组织了忠于他们的军队，与忠于克利奥帕特拉七世的军队，以及那部分随恺撒到来的相对较小的军队作战。

公元前48年12月中旬，双方在亚历山大城内发生了战斗。

公元前47年，亚历山大围城战开始，该城遭受了严重破坏。

大约在这个时期，亚历山大图书馆被焚毁。

随着罗马增援的到来，发生了公元前47年的尼罗河战役 (Battle of the Nile)，最终恺撒和克利奥帕特拉七世获胜，迫使托勒密十三世逃离了城市。

据说他在公元前47年1月13日试图渡过尼罗河时溺水身亡。

关于他是否在逃跑还是试图进行谈判，历史资料中没有明确记载。

克利奥帕特拉七世最终成为埃及的无可争议的统治者，她任命了他们的弟弟托勒密十四世 (Ptolemy XIV) 作为新的共治者 (公元前47–44年在位)。

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