马赛的人口和贸易地位很快恢复，1437年，普罗旺斯伯爵阿尔萨斯的雷内（René of Anjou）继承了他父亲阿尔萨斯二世（Louis II of Anjou）作为西西里国王和阿尔萨斯公爵的头衔，抵达马赛，并将其建立为法国在巴黎之外最坚固的定居点。

他帮助提升了这座城镇的地位，使其成为城市，并允许授予其某些特权。

马赛随后被阿尔萨斯公爵用作重新夺回其西西里王国的战略海军基地。

雷内王希望为港口入口建立坚固的防御，于是决定在旧莫伯特塔（Maubert tower）的遗址上建造一系列防御工事以保护港口。

工程师让·帕尔多（Jean Pardo）设计了计划，塔拉斯孔（Tarascon）的石匠杰汉·罗伯特（Jehan Robert）负责施工。

新城市防御的建设在1447年至1453年间进行。

随着行会开始在城市商人中建立权力地位，马赛的贸易也蓬勃发展。

值得一提的是，雷内还成立了渔民协会（Corporation of Fisherman）。

马赛于1481年与普罗旺斯合并，次年并入法国，但很快便因反抗中央政府而声名远扬。

在并入后的30年，法国国王弗朗索瓦一世（Francis I）造访马赛，因好奇想看看国王曼努埃尔一世（Manuel I）送给教皇利奥十世（Pope Leo X）的犀牛，而这头犀牛已经被运抵伊夫岛（?le d'If）。

由于此次访问，伊夫堡（Chateau d'If）被建造；这对阻止马赛在几年后被神圣罗马帝国军队围攻并无太大帮助。

1536年，马赛成为法兰克-奥斯曼联盟的海军基地，法兰克-土耳其舰队驻扎在港口，威胁着神圣罗马帝国，尤其是热那亚（Genoa）。

到了16世纪末，马赛再次爆发瘟疫，不久之后，建立了爱都医院（H?tel-Dieu）。

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一个世纪后，更多的麻烦接踵而至：路易十四（Louis XIV）亲自率领军队征讨马赛，以镇压对总督的地方叛乱。

因此，圣让堡（Saint-Jean）和圣尼古拉堡（Saint-Nicholas）两座堡垒在港口上方建立，港口内也建立了一支庞大的舰队和军械库。

在18世纪，马赛港口的防御得到了改善，成为法国在地中海地区的主要军事港口。

1720年，马赛最后一次爆发黑死病，造成市内及周边省份共计10万人死亡。

皇家公证人让-巴蒂斯特·格罗松（Jean-Baptiste Grosson）于1770年至1791年间撰写了《马赛历史年鉴》（Almanac of Marseille），并以《古物与马赛纪念碑集》出版，这本书长期以来是马赛城市纪念碑历史的主要资料。