西班牙的领土还包括卡斯蒂利亚在西印度群岛和西班牙美因河的殖民地（加勒比海、墨西哥湾沿岸的美洲大陆殖民地）以及那不勒斯、西西里和撒丁岛。

1519年，在祖父马克西米利安一世去世后，他继承了奥地利的世袭土地，并被选为神圣罗马皇帝。

他采用查理五世的皇姓作为主要头衔，并将自己塑造成新的查理大帝。

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查理复兴了中世纪的普世君主制（Universal monarchy）。

他没有设立固定的首都，还在他所统治的不同政治实体旅行了40次，在位期间四分之一的时间都在领土内旅行。

尽管继承的都是和平领土，但他一生大部分时间都在进行战争，耗尽了财政并留下债务，以扞卫神圣罗马帝国的完整性，抵抗宗教改革、奥斯曼帝国的扩张的影响，与法国的战争。

查理从德国和意大利的银行家借钱，为偿还债务，他依靠低地国家的财富和新西班牙及秘鲁的白银流入，这些地区在西班牙征服阿兹特克和印加帝国后被纳入他的统治之下，造成了广泛的通货膨胀。

查理在亚琛被加冕为德国国王，站在教皇利奥十世一边，于在1521年的沃尔姆斯大会上宣布马丁·路德为非法分子。

同年，法国国王弗朗西斯一世在哈布斯堡王朝的包围下，发动了意大利战争，导致了1525年的帕维亚战役（Battle of Pavia）。

1527年，查理的叛乱士兵洗劫了罗马。

查理随后保卫维也纳免受奥斯曼人侵袭，并从教皇克莱门特七世那里获得了意大利国王和神圣罗马帝国皇帝的加冕典礼。

1535年，他占领米兰并攻陷突尼斯。

然而，在 1540 年代初期争夺匈牙利和阿尔及尔远征期间失去布达，使他的反奥斯曼政策受挫。

经过多年谈判，查理与教皇保罗三世达成协议，组织了特伦特公会议（1545年）。

路德教徒施马尔卡尔迪联盟（Schmalkaldic League）拒绝承认该公会议的有效性，导致了一场战争，查理赢得了胜利。