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在弗朗西斯一世的统治下，法国成为欧洲第一个与奥斯曼帝国建立正式关系的国家。

在法兰西学院，吉约姆·波斯泰尔（Guillaume Postel）指导设立了阿拉伯语教学。

在欧洲外交的分水岭时刻，弗朗西斯与奥斯曼帝国达成了谅解，发展成为法奥联盟（Franco-Ottoman alliance）。

弗朗西斯的目标是寻找一个对抗哈布斯堡王朝的盟友。

他的借口是保护奥斯曼土地上的基督徒。

这一联盟被称为“基督教与非基督教帝国之间的第一次非意识形态外交联盟”。

然而，它在基督教世界引起了相当大的争议，被称为“亵渎联盟”或“百合花与新月的亵渎联盟”。

尽管如此，由于符合双方的利益，这一联盟维持了多年。

两国联合起来对抗查理五世。

1543年甚至联合进行，发起海军攻击，围攻尼斯。

1533年，弗朗西斯一世派遣皮埃尔·德·皮顿（Pierre de Piton ）上校作为驻摩洛哥的大使，开启了法摩关系。

在1533年8月13日写给弗朗西斯一世的信中，非斯（Fez，摩洛哥城市）的瓦塔西德王朝（Wattasid dynasty）统治者艾哈迈德·本·穆罕默德 （Ahmed ben Mohammed） 欢迎法国的提议，并给予法国商人航运自由和保护。

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弗朗西斯一世于1547年3月31日在兰布耶城堡去世，恰逢其子及继承者亨利二世的28岁生日。

据说，“他死时抱怨一顶皇冠的重量，他最初认为这是上帝的礼物”。

他与第一任妻子布列塔尼公爵夫人克劳德安葬在圣德尼大教堂。

他的继承者是他的儿子亨利二世。